داروی رکسولیتینیب ruxolitinib

پیشگیری کننده JAK و myelofibrosis، انیشتین و ruxolitinib
کلیر هاریسون
بخش هماتولژی، اعتلاف سازمان NHS سنت توماس و Guy’s
امسال توصیف اصلی جهش JAK2 در نئوپلاسم های myeloproliferative ده ساله میشود. در طی این سالها، مشاهده کردیم که این یافته بر فرآیند تشخیص، تایید پیش بینی و اخیرا معالجه تاثیر گذاشته است. در حالی که برخی با بی تجربگی پیش بینی کرده اند که JAK2 به عنوان یک هدف درمانی میتواند هم طراز پیشگیری کننده های BCR/ABL باشد که تاکنون از نتایج آنها اطلاعات شگفت انگیزی در یافته ایم و فواید چشم گیری را به بیماران عرضه کرده ایم. این عبارت به آلبرت انیشتین نسبت داده می شود که “هر احمقی می تواند بفهمد. نکته اینجاست که بفهمیم… موضوع این نیست که من باهوش هستم. اما من بیشتر برای سوال وقت میگذارم.” بنابراین آنچه ما درمورد “وقت بیشتری برای سوال گذاشتن” درمورد بیماری زایی ملکولی نئوپلاسم myeloproliferative و فواید و زیان های پیشگیری JAK آموخته ایم چیست؟
درک ما از بیماری زایی ملکولی نئوپلاسم های myeloproliferativeبا سرعت قابل توجهی رو به پیشرفت است و در طول یک دهه دیدگاه کامل تری از درجه پیچیدگی ملکولی این ناهنجاری ها پیدا کرده ایم. برخی جهش های جدید تعیین شده اند که درمیان آنها جهش های CALR با توجه به شیوع، تخصیص آن به نئوپلاسم های myeloproliferative و تاثیر آشکار آن بر وضعیت بیماری احتمالا مهم ترین است. علاوه بر این، بخصوص در myelofibrosis دریافته ایم که پروفایل جهش انفرادی ممکن است بر پیش بینی بیماری تاثیر بگذارد. چند هفته قبل مقاله پرباری منتشر شد که برای اولین بار مشخص کرد که چگونه ترتیب رویداد جهش ها بر فنوتیپ بیماری و همچنین واکنش به درمان اثر میگذارد. اورتمان و همکارانش نشان دادند که در بیمارانی با پریاختگی خونی (polycythemia vera) و جهش های TET2 و JAK2 ، بیمارانی که در آنها جهش JAK2 اول اتفاق افتاده بود فونتیپ تکثیری بیشتری داشتند اما به طور آزمایشگاهی به ruxolitinib بازدارنده JAK1/2 بیشتر واکنش می دادند. اگر بخواهیم “بیشتر برای سوال وقت بگذاریم” این یافته ها از یک گروه بر تفکر ما درمورد اینکه چگونه فنوتیپ های بیماری چندگانه ممکن است اتفاق بیفتد تاثیر میگذارد اما ارتباط آن بر معالجه نیز پشمگیر است و هنوز باید بررسی شود.
درمورد معالجات مورد نظر، ruxolitinib بازدارنده JAK1/2 اولین موردی بود که در زمینه نئوپلاسم های myeloproliferative وبویژه به بیمارانی با myelofibrosis به کار برده شد. داده های اولیه با این عامل واکنش های چشمگیری را درمورد پیشرفت علائم و کاهش حجم طحال نشان داده است. این فواید اساس فاز سوم تحقیقات است که به عنوان آزمایشات COMFORT شناخته می شوند که در نهایت منجر به تصویب ruxolitinib برای درمان myelofibrosis توسط سازمان غذا و دارو درسال 2011 و توسط آژانس دارویی اروپا در 2012 شد. نتیجه اولیه این تلاشهادر 24 و 48 هفته بود، بنابراین واضح است که داده های طولانی مدت برای بررسی اثرات و امن بودن چنین روش درمان جدیدی حیاتی است.
در این ویرایش Haematologica، ورستووسک و همکارانش بازدهی و ایمن بودن 3 ساله درمان ruxolitinib را در بیمارانی از تحقیق COMFORT یک گزارش کردند. داده های سه ساله بعدی از تحقیق COMFORT دو نیز اخیرا منتشر شده است. ورستووک و همکارانش نشان دادند که احتمال نگه داشتن واکنش طحال در 144 هفته 53/0 بود و میانگین کاهش حجم طحال در 144 هفته برای 50/0 بیمارانی که اول به ruxolitinibتخصیص داده شده بودند و مصرف آن را ادامه دادند 34/0 بود. به طور کلی فواید کیفیت زندگی بدون ایجاد اثرات جانبی جدید یا بدتر شدن اثرات پیش بینی شده پیشگیری JAK یعنی کم خونی و گرفتگی رگ ها، باقی ماند. مهم تر اینکه ورستووک و همکارانش یک آنالیز کاوشی پیچیده با استدلال خوب را در مورد اثرات نجات بخش پیشگیری JAK که در آن ruxolitinib با دو روش به کار برده شده است را ارائه داده اند. این آنالیزها ضروری هستند چون فاز سوم تحقیقات COMFORT یک و دو به دلایل اخلاقی در قسمت های کنترل به بیماران اجازه دادند که به معالجه فعال بروند. اولین آنالیز از روش زمانی شکست ساختاری حفظ مرتبه ای استفاده می کند که نشان می دهد که گذر از مرحله درمانی تسکینی به ruxolitinib ممکن است منجر به برآورد پایین فواید نجات بخش ruxolitinib می شود. داده های اصولی از بررسی دوم که با استفاده از توزیع گامای تعمیم یافته انجام شده است نشان دهنده احتمال مرگ بیشتر در گروه تسکینی نسبت به گروه ruxolitinib است. برای تشریح با جزییات این روش ها باید به مواد ضمیمه آنلاین این مقاله رجوع کنید، با این وجود، آنچه پدیدار میشود نمایشی اصولی از فواید نجات بخش برای بیماران myelofibrosis است که در تحقیقات COMFORT یک ruxolitinib دریافت کردند که در تحقیق COMFORT دو نیز گزارش شد که در آن نسبت خطر برای مزیت نجات بخش معالجه ruxolitinib درمقابل مدیریت کنترل 48/0 بود. (فاصله اطمینان 95% ، 28/0 تا 85/0،0009/. (p=
فواید نجات بخش مربوط به درمان ruxolitinib کنجکاوی را برمی انگیزد و معمولا به پیشرفت حالت عملکرد بیماران نسبت داده میشود. همچنین آنچه آشکار شده این است که ruxolitinib برای بیماران فوایدی را ایجاد میکند، چه جهش JAK2 داشته باشند و چه نداشته باشند، همانطور که در آنالیز COMFORT دو نشان داده شده است که برای بیماران myelofibrosis با پروفایل پرخطر ملکولی فوایدی داشته است (یعنی یکی از جهش های زیر را داشته باشند EZH2-ASXL-1TIDH1/2-SRSF2). آنالیز ترکیبی از هردو تحقیق COMFORT نیز گزارش شده است که کاهش حجم طحال حداقل 10% در طی 24 هفته با فواید حیات بخش را مرتبط میکند. با این وجود داستان از این پیچیده تر است: ما بیماری از کلینیک خودمان را گزارش کردیم که به بهبودی تقریبا کامل با درمان ruxolitinib دست یافت و دو بیمار دیگر نیز با همین نتیجه گزارش شدند. بیمار ما به صورت مستمر حالات غیر طبیعی بافت شناسی، سطح خیلی پایین تولید مثل JAK2 و نابهنجاری هسته ای نشان می دادند. این بیماران در اقلیت هستند اما اشاره به احتمال تغییر مسیر بیماری حتی به صورت چشمگیر در بیمارانی با ساختار ملکولی کشف نشده را دارد که ممکن است شامل ترتیب و اندازه کلون های مختلف شود.
واکنش های هیستولژیکی نیز از تحقیقات COMFORT دو گزارش شد اما داده های تحقیق COMFORT یک در حال حاضر در دسترس نیستند. چنین واکنش هایی ممکن است مربوط به اثرات بعدی درمان ruxolitinib شود: یعنی نوسان سیستم ایمنی. این ممکن است یک بند مهم در پیشرفت بیماری باشد اما در ابتدا نشان دهنده ریسک فزاینده عفونت است. اکثر این عفونت ها معمولا باکتریایی (عفونت های قفسه سینه یا مجاری ادراری) یا ویروسی (مثل مناطق) هستند اما عفونت های غیر معمولی نادری گزارش شده است (تجدید نظر شده توسط گالی و همکارانش). در این باره، داده های به روز از COMFORT یک حائز اهمیت هستند چون هیچ افزایشی در میزان عفونت وجود نداشت و هیچ عفونت غیر معمولی در این گروه بیماران مشاهده نشد که نشان می دهد این یک ریسک فزاینده در طول زمان نیست و عفونت های نادر و غیر نرمال را نفی میکند و آنگونه که گزارش شده، دقیقا نادر و غیر نرمال هستند. با این حال در تجربه کلینیکی هشیار بودن در مورد آنها مهم است. همچنین دیدگاه فزاینده ای وجود دارد که نئوپلاسم های myeloproliferative و بویژه myelofibrosis بیماری های با عنصر تورمی چشمگیر هستند، این بیان می کند که بی قاعدگی سیستم ایمنی مستند شده برای ruxolitinib به همراه تاثیرات آن بر زیرمجموعه های B ، T، و NK ممکن است حائز اهمیت باشند. حداقل یکی از این گزارش ها این تغییرات را به واکنش های کلینیکی ربط می دهد. فراتر از کاربرد آن در myelofibrosis ، گزارش شده است کهruxolitinib فوایدی را نشان داده است و در محدوده ای از شرایط تورمی مثل پسوریازیس، روماتوئید آرتریس و آلوپسیا توتالیس مورد بررسی قرار گرفته است.
سال قبل سازمان غذا و دارو استفاده از ruxolitinib را برای درمان گروهی متفاوت بیماران با نئوپلاسم myeloproliferative- بیمارانی با polycythemia vera که به هیدروکسی کاربامید را قبول نمیکنند یا در برابر آن مقاوم هستند تایید کرده است. این تایید پس از تحقیقRESPONSE صورت گرفت که فوایدی را در کنترل شمارش یاخته های خون، پرهیز از حجامت، کاهش اندازه طحال و بهبود علائم را نشان داد. بررسی با جزییات فواید چنین درمانی برای این بیماران که ممکن است بیماری با پیچیدگی کمتری در سطح سلولی و ملکولی داشته باشند جالب خواهد بود. برای بیمارانی با polycythemia vera حتی آنهایی که در برابر هیدروکسی کاربامید مقاوم هستند، یک درمان ممکن است سودمند باشد گرچه این اثرات آن بر لختگی خون و خطر دگرگونی باید مورد بررسی قرار گیرد.
اما برای myelofibrosis گرچه درمان ruxolitinib تاثیراتی داشته است، هنوز کارهای قابل توجهی برای انجام داریم و سوالات زیاد بی جوابی باقی مانده است. به عنوان مثال آیا یک JAK2 یا درواقع پیشگیری کننده خاص جهش یافته JAK2 فواید بیشتری برای بیماران دارد. دو عامل، pacritinib که در PERSIST-1 (NCT01773187) و PERSIST-2(NCT02055781) بررسی شده و momelotinib که برای آن مرحله مرتبط تحقیقات 3 SIMPLYFY-1 (NCT01969838) و SIMPLIFY-2 (NCT02101268) هستند، جالب توجه اند. با این حال، حدا از این عوامل، اگر هدف ما رسیدن به درمانی برای myelofibrosis است ممکن است مثل همه ی بدخیمی های خونی نیازمند بکار بردن ترکیب استراتژی ها باشد. چند تحقیق که ترکیب روش ها را بررسی می کنند درحال انجام هستند (جدول 1)، با این وجود یکی دیگر از گام های مهم بعدی توافق بر سر ابزارهای مناسب تحقیق است. حجم طحال یک معیار شده است بنابراین آیا پیشرفت به معنای تعداد بیشتر بیمارانی است که به 35% کاهش حجم می رسند یا پاسخ بهتر با واکنش میانگین بیشتر تعریف می شود؟ اگر به استفاده از پیشرفت کیفیت زندگی به عنوان هدف ادامه دهیم، یک ریسک اختمالی این است که اثرات جانبی درمانهای دیگر چنین پیشرفت هایی را مخفی کنند.
بار دیگر در مرحله ای هستیم که نیاز به ایجاد پیشرفتی درجه بندی شده با عامل دومی مثل pacritinib، momelotininb، یا دیگر imetelstatبازدارنده های تلومراز یا گسترش مرزهای تحقیقات کلینیکی و علمی با اهداف ترکیبی یا جدید داریم. به نظر می رسد که باید به توصیه آلبرت انیشتین پیش برویم اما همانطور که ورستووک و همکارانش نشان دادند، اکثر بیماران با myelofibrosis هم اکنون درحال بدست آوردن فواید زیادی از درمان با ruxolitinib هستند.
جدول 1: عامل های جدید برای مدیریت نئوپلاسم های myeloprofile
دسته عامل هدف تست شده در ترتیب با ruxolitinib
پیشگیری کننده مسیر P13K BKM120/Buparlisib
RAD001/Everolimus P13K/Akt/mTOR بله (هر دو)
پیشگیری کننده هیستون دیستیلاس (HDAC) Panobinostat
Vorinostat
Givinostat
Pacrinostat هیستون دیستیلاس
(دسته های مختلف)
HSP90 بله (Panobinostat)

پیشگیری کننده متیل ترنفراس DNA Azacticidine
Decitabine کننده متیل ترنفراس DNA بله (هردو)
پیشگیری کننده ناسازگار LDE225
PF-0449913 Smo بله (هردو)
پیشگیری کننده تلومراز Imetelstat تلومراز خیر
پیشگیری کننده فیبروسیز مغز استخوان Pentraxin الگوی ملکولی مربوط به آسیب (DAMP) ملکول و مونوسیت ها/یاخته بیگانه بله

Ofatumumab و نقش آن در معالجه سیستم ایمنی در سرطان خون لمفوسیتی حاد
سانیت ساندو و استفان پی مولیگان
بخش هماتولژی، بیمارستان ساحلی سلطنتی شمالی، سنت لئونارد.موسسه NSW و کولینگ، دانشگاه سیدنی، سنت لئونارد، NSW، استرالیا
درمان سرطان خون لمفوسیتی حاد (CLL) دوره تغییر مهم از درمان دارویی به سمت درمان هدف است. مرحله اول معرفی پادتن تک تاگی است، بویژه rituximab پادتن ضد-CS20، ofatumumab، و obinutuzumab در ترکیب با درمان دارویی سیستم ایمنی. اخیرا، پیشگیری کننده های ملکولی کوچک بوجود آمده اند که مسیرهای سیگنالی گیرنده سلول B (ib rutinib , id elalisib) ، BCL-2(ABT-199) و نوسان سیستم ایمنی را مورد هدف قرار می دهند ]داروهای نوسان سیتم ایمنی (IMiDs)، lenalidomide]. در این دورنمای در حال تغییر، نقش ofatumumab پادتن تک تاگی CD20 در CLL چیست؟
Ofatumumab در سرطان خون لمفوسیتی حاد عوت کرده/مقاوم
Ofatumumab نوع متفاوتی از epitope برای rituximab را تشخیص می دهد که شامل حوزه های خارج سلولی کوچک و بزرگ CD20 را در بر می گیرد و نسبت به rituximab سرعت گسستگی آهسته تری دارد. این ویژگی ها فعالیت بالقوه برتری را نشان می دهد. عامل تکی ofatumumab اولین بار درCLL عوت کرده/مقاوم (R/R) استفاده شد و سرعت واکنش کلی تقریبا 50% را نشان داد گرچه شامل واکنش های جزیی می شد. اینگونه بود که سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تاییدیه سریع برای استفاده از ofatumumab در CLL هایی که قبلا تحت درمان قرار گرفته بودند را در اکتبر 2009 اعطا کرد. در آوریل 2010، آژانس دارویی اروپا(EMA) اجازه بازاریابی مشروط برای استفاده از ofatumumab در CLL فلودارابین و آلمتوزوماب مقاوم را پیشنهاد کرد.
این تاییدیه ها بیشتر به دلیل دو آزمایش بود: کویفیر و همکارانش (2008) و ویردا و همکارانش (2010). آزمایش اول تحقیق ofatumumab چند مرکزی تعدیل شده دوز یک و دو در 33 بیمار با R/R CLL بود که میانگین سه رژیم درمانی اولیه را دریافت کردند. آنها سرعت واکنش (ORR) 48% (13 بیمار از 27 بیمار) بدون واکنش کامل (CR) را گزارش کردند. بقای بدون پیشرفت میانگین (PFS) 160 روز بود. رویداد های رتبه 3 یا موارد ناسازگار تر شامل عفونت، گرفتگی رگ و نوتروپنیا میشود. آزمایش دوم آزمایش مرحله 2 بین المللی با استفاده از ofatumumab در فلودارابین و آلمتوزوناب مقاوم (FA-ref)CLL و ……..

منبع :

انجمن آلوپسی ایران

مرکز تخصصی کاشت مو

پاسخ دهید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *